Εμμανουήλ Διακομανώλης MD, PhD Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας και
Γυναικολογικής Ογκολογικής Πανεπιστημίου Αθηνών

GARDASIL®: Τετραδύναμο Εμβόλιο έναντι του Ιού των Ανθρώπινων Θηλωμάτων (τύποι 6,11,16,18)

Εισαγωγή

   Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) είναι o αναγκαίος αιτιολογικός παράγοντας εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ενώ ευθύνεται και για μεγάλο ποσοστό άλλων μορφών καρκίνου, όπως αιδοίου (40%), κόλπου (70%), πρωκτού (80%), πέους (40%), στοματοφάρυγγα (28%), καθώς και των γεννητικών κονδυλωμάτων.1 Οι σχετιζόμενοι με τον HPV καρκίνοι προέρχονται από την εξέλιξη προκαρκινικών αλλοιώσεων (υψηλού βαθμού) που ονομάζονται ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες (πχ. υψηλού βαθμού τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία-Cervical Intraepithelial Neoplasia-CIN3).2   Στην Ευρώπη, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ο δεύτερος πιο συχνός στις νέες γυναίκες (15-44 ετών): 37,800 νέες περιπτώσεις και 17,000 θάνατοι καταγράφονται κάθε χρόνο λόγω αυτού του καρκίνου.3 Τα αντίστοιχα νούμερα για την Ελλάδα είναι 578 νέες περιπτώσεις και 239 θάνατοι ετησίως.4

   Το Gardasil® είναι ένα τετραδύναμο εμβόλιο έναντι των τύπων 6,11,16,18 του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Η λογική ανάπτυξης ενός τετραδύναμου εμβολίου ήταν να παρέχει προστασία όχι μόνο έναντι του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας αλλά και έναντι των προκαρκινικών τραχηλικών βλαβών που εμφανίζονται πριν τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αλλά και έναντι νοσημάτων πέραν του τραχήλου της μήτρας, που εμφανίζονται σε άλλα όργανα του γεννητικού συστήματος, δηλαδή έναντι προκαρκινικών βλαβών του αιδοίου και κόλπου και έναντι των γεννητικών κονδυλωμάτων.1,5,6 Μεταξύ των νοσημάτων που προκαλούνται από τον HPV, οι τύποι 16 και 18 ευθύνονται για το 75% του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη, το 95% του καρκίνου του αιδοίου και του κόλπου, πάνω από το 80% του καρκίνου του πρωκτού και του πέους, πάνω από 95% του καρκίνου του στοματοφάρυγγα, για το 70% των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας (CIN 2/3) και το 80% των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του αιδοίου και του κόλπου.7 Υπολογίζεται ότι οι τύποι 16 και 18 προκαλούν ισοδύναμο αριθμό περιστατικών, με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, από άλλες μορφές καρκίνου και στα δύο φύλα.3 Οι τύποι 6 και 11 ευθύνονται  για το 90% των γεννητικών κονδυλωμάτων στην Ευρώπη και το 15% των χαμηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας (CIN 1).8 Μάλιστα, φαίνεται ότι η συχνότητα των σχετιζόμενων με τον HPV νοσημάτων συνεχώς αυξάνεται, για παράδειγμα στο Ηνωμένο Βασίλειο οι προκαρκινικές βλάβες CIN3 παρουσιάζουν αύξηση κατά 60% την τελευταία εικοσαετία, ο καρκίνος του στοματοφάρυγγα κατά 100% και τα γεννητικά κονδυλώματα κατά  600%.9

   Οι  Αρχές Υγείας (και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) έχουν ορίσει τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στις κλινικές μελέτες, ως κριτήρια αποτελεσματικότητας των HPV εμβολίων στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Έχει καθιερωθεί στις κλινικές μελέτες ότι η απόδειξη στατιστικά σημαντικής αποτελεσματικότητας έναντι της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (υψηλού βαθμού CIN 2/3)  που σχετίζεται με τους τύπους HPV στους οποίους στοχεύουν τα εμβόλια παρέχει την πιο αξιόπιστη και έγκυρη επιστημονική απόδειξη αποτελεσματικότητας έναντι του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.10

    Η έγκριση ενός HPV εμβολίου από τις Αρχές Υγείας βασίζεται στην απόδειξη στατιστικά σημαντικής αποτελεσματικότητας έναντι των προαναφερθέντων πρωταρχικών τελικών κλινικών σημείων που έχουν προσδιοριστεί πριν την έναρξη των πρωτοκόλλων αυτών των κλινικών μελετών. Το Gardasil έχει αποδείξει στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα έναντι  όλων των πρωταρχικών τελικών κλινικών σημείων στις κλινικές μελέτες, και αυτό το δεδομένο ήταν η επιστημονική βάση για να λάβει έγκριση και άδεια κυκλοφορίας από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ).10  

 

Ενδείξεις

   Το Gardasil είναι ένα τετραδύναμο εμβόλιο (HPV 6,11,16,18) για την προφύλαξη από τις προκαρκινικές γεννητικές αλλοιώσεις (του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου και του κόλπου), τις προκαρκινικές αλλοιώσεις του πρωκτού, τον καρκίνο του πρωκτού, τον καρκίνο  του τραχήλου της μήτρας, και τα γεννητικά κονδυλώματα των έξω γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με συγκεκριμένους τύπους του Ιού των Ανθρώπινων Θηλωμάτων (HPV). Η ένδειξη χορήγησης βασίζεται στην αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα του Gardasil σε ενήλικες γυναίκες 16-45 ετών και σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών και στην αποδεδειγμένη ανοσογονικότητα του Gardasil σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 9 έως 15 ετών.10

 

Κλινική αποτελεσματικότητα

   Το Gardasil® μελετήθηκε στα πλαίσια ενός πολύ μεγάλου κλινικού προγράμματος που ξεκίνησε τη δεκαετία του 1990 και συμπεριέλαβε περισσότερες από 25.000 γυναίκες, ηλικίας 16-26 ετών από 33 χώρες σε όλο τον κόσμο. Ποσοστό 44% των συμμετεχόντων γυναικών στο κλινικό πρόγραμμα προερχόταν από την Ευρώπη. Ο κύριος σκοπός του κλινικού προγράμματος ήταν να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα του Gardasil® στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας καθώς και στην πρόληψη των προκαρκινικών βλαβών του γεννητικού συστήματος. Η αποτελεσματικότητα έχει μελετηθεί για 5 χρόνια μετά τον εμβολιασμό στις μελέτες φάσης ΙΙ και για 4 χρόνια μετά τον εμβολιασμό στις μελέτες φάσης ΙΙΙ.11,12,13

Οι μελέτες φάσης ΙΙΙ που διεξήχθηκαν με το Gardasil® έχουν δείξει υψηλή και σταθερή αποτελεσματικότητα στις αναλύσεις κατά πρωτόκολλο:10

98,2% (95% CI; 93.5, 99.8) αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των υψηλού βαθμού τραχηλικών προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN 2/3 ή AIS) που προκαλούνται από τους τύπους 16 και 18 του HPV

100% (95% CI; 67.2, 100) αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του αιδοίου (VIN 2/3) που προκαλούνται από τους τύπους 16 και 18 του HPV

100% (95% CI; 55.4, 100) αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του κόλπου (VaIN 2/3) που προκαλούνται από τους τύπους 16 και 18 του HPV

99% (95% CI; 96.2, 99.9) αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των γεννητικών κονδυλωμάτων που προκαλούνται από τους τύπους 6 και 11 του HPV

      Στις μελέτες φάσης ΙΙ η αποτελεσματικότητα του Gardasil ήταν 100% ως προς όλα τα παραπάνω αναφερόμενα τελικά σημεία.13 Μάλιστα σε γυναίκες που είχαν εμβολιαστεί με το συστατικό HPV 16 του Gardasil στην αρχική φάση των μελετών και παρακολουθήθηκαν ως και 9.5 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, η αποτελεσματικότητα παρέμεινε 100% ως προς την πρόληψη των τραχηλικών προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN1/3 ή AIS) που προκαλούνται από τον τύπο 16.14

      Η αποτελεσματικότητα ήταν εξίσου υψηλή σε γυναίκες που έχουν ήδη εκτεθεί σε  έναν ή και περισσότερους από τους 4 τύπους HPV, όσον αφορά την πρόληψη νοσημάτων από τους υπόλοιπους τύπους του HPV που περιέχονται στο εμβόλιο και για τους οποίους οι γυναίκες δεν έχουν μολυνθεί 15. Επίσης υπάρχουν δεδομένα που αναφέρουν ότι ο εμβολιασμός με το τετραδύναμο εμβόλιο προφυλάσσει από επαναλοίμωξη-επανεργοποίηση παλαιάς μη ενεργής λοίμωξης.16 Επιπρόσθετα, το τετραδύναμο εμβόλιο Gardasil έχει δείξει μερική κλινική αποτελεσματικότητα 32,5% (95% CI: 6.0, 51.9) στην πρόληψη υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας (CIN 2/3 ή AIS) και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που οφείλονται σε άλλους 10 τύπους του ιού HPV, πρωτεΐνες των οποίων δεν περιέχονται στο τετραδύναμο εμβόλιο, οι οποίοι ευθύνονται για το 16% του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη (παρακολούθηση ως 4 χρόνια).17 Να σημειωθεί ότι το καθαρό όφελος της διασταυρούμενης προστασίας των εμβολίων έναντι του HPV υπολογίζεται σε ένα επιπρόσθετο 4-5% των περιστατικών καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, καθώς στα περισσότερα περιστατικά με τους άλλους τύπους συνυπάρχει ο τύπος 16 ή 18 που διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στην πρόκληση ογκογόνου βλάβης (φαινόμενο συνλοιμώξεων).17,18

     Τέλος, σε γυναίκες 26-45 ετών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3.8 έτη), δείχθηκε αποτελεσματικότητα 95,7% (95% CI; 73.4, 99.9) στην πρόληψη τραχηλικών βλαβών ή εξωτερικών γεννητικών αλλοιώσεων από τους τύπους 6,11,16 και 18 στις αναλύσεις κατά πρωτόκολλο (γυναίκες μη εκτεθειμένες πριν τον εμβολιασμό στον αντίστοιχο HPV τύπο του εμβολίου).19 Θετικά αποτελέσματα έχουμε και σε άντρες 15-26 ετών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3.1 έτη), όπου καταγράφηκε αποτελεσματικότητα 90,4% (95% CI; 69.2, 98.1) στην πρόληψη των γεννητικών κονδυλωμάτων και των προκαρκινικών αλλοιώσεων πέους, περινέου και περιπρωκτικώς και αποτελεσματικότητα 91% (95% CI; 64.2, 99.0) στην πρόληψη προκαρκινικών αλλοιώσεων πρωκτού  AIN που οφείλονται στους τύπους HPV 6,11,16 και 18.20,21 Η αποτελεσματικότητα στον πρωκτό αξιολογήθηκε σε ομοφυλόφιλους άνδρες, προκειμένου να εξαχθεί στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.21

   Να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα σε όλες τις παραπάνω μελέτες  προέρχεται από προκαθορισμένες αναλύσεις κατά πρωτόκολλο, χωρίς αποκλεισμό πληθυσμών (πχ. γυναικών με παθολογικό τεστ κατά Παπανικολάου ή θετικές σε άλλους τύπους HPV κατά την εισαγωγή στη μελέτη), και χωρίς να απαιτείται η παρουσία ενός HPV τύπου σε παραπάνω από ένα δείγμα βλάβης σε βάθος χρόνου, προκειμένου αυτός να θεωρείται υπεύθυνος για τη βλάβη (πχ αν σε μία εμβολιαζόμενη ο τύπος HPV52 υπήρχε σε 8 διαδοχικά δείγματα τραχηλικής βλάβης σε βάθος 33 μηνών και ο τύπος HPV16 απομονωνόταν σε ένα μόνο δείγμα, τότε χρεωνόταν στην ομάδα του εμβολίου βλάβη και από τον τύπο 16, πλην του τύπου 52).  

 

Ανοσογονικότητα

   Υψηλή ανοσογονικότητα έχει αποδειχθεί σε αγόρια και κορίτσια 9-15 ετών, όπως και σε γυναίκες 15-26 ετών.10   Το σύνολο των εμβολιαζόμενων με Gardasil είχε υψηλούς τίτλους αντισωμάτων και για τους 4 HPV τύπους ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση του δοσολογικού σχήματος. Οι γεωμετρικοί τίτλοι αντισωμάτων, μετά από μία φθίνουσα πορεία, παρέμειναν υψηλοί στα 2 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, ενώ ακολούθως παρέμειναν σταθεροί μέχρι και 5 χρόνια μετά τον εμβολιασμό.22

   Οι τίτλοι αντισωμάτων στις μελέτες του Gardasil προσδιορίζονται με τη χρήση της μεθόδου cLIA, με την οποία μετρώνται αντισώματα έναντι ενός μόνο εξουδετερωτικού επιτόπου. Να σημειωθεί εδώ ότι η αξιολόγηση των HPV εμβολίων βασίζεται κυρίως στην κλινική αποτελεσματικότητα, καθώς δεν υπάρχει επίπεδο αντισωμάτων έναντι του ιού HPV που να θεωρείται προστατευτικό ούτε μέθοδος μέτρησης των αντισωμάτων που να είναι καθιερωμένος διεθνώς. Οι παρασκευαστές των δύο HPV εμβολίων χρησιμοποιούν διαφορετικές μεθόδους μέτρησης των αντισωμάτων, τα οποία μάλιστα προσδιορίζονται έναντι των ιόμορφων σωματιδίων (Virus Like Particles,VLPs) των δύο εμβολίων και όχι έναντι του φυσικού ιού HPV, καθώς ο ιός δεν καλλιεργείται και δεν είναι διαθέσιμος στα εργαστήρια. Είναι γνωστό ότι τα VLPs του Gardasil περιέχουν L1 πρωτεΐνη που έχει ακριβώς την ίδια σύνθεση με αυτή του φυσικού ιού HPV. Συνεπώς οι τίτλοι αντισωμάτων έναντι των δύο HPV εμβολίων δεν είναι συγκρίσιμοι, ακόμη και αν μετρηθούν με την ίδια μέθοδο.23

   Οι ειδικοί στο χώρο έρευνας του HPV πιστεύουν ότι  ακόμη και οι χαμηλοί τίτλοι αντισωμάτων που προσδιορίζονται με τις μέχρι σήμερα μεθόδους είναι ικανοί να προλαμβάνουν την είσοδο του ιού στα κύτταρα, άρα και τη διαδικασία πρόληψης από την εκδήλωση νοσήματος. Όπως έχει διαπιστωθεί και στον εμβολιασμό της ηπατίτιδας Β, πολλές φορές τα εμβόλια έναντι της ηπατίτιδας Β παρέχουν προστασία και στη περίπτωση απουσίας μετρήσιμων αντισωμάτων στον ορό.23 Το ίδιο συμβαίνει και στις μελέτες του Gardasil, όπου το εμβόλιο έχει αποδείξει 100% αποτελεσματικότητα στην πρόληψη βλαβών CIN2/3  που σχετίζονται με τον ΗPV 18 ως και 5 χρόνια μετά τον εμβολιασμό και με τον HPV 16 ως 9,5 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, ενώ μόνο το 60% των γυναικών έχει ανιχνεύσιμα αντισώματα έναντι του τύπου HPV 18 και το 85% έναντι του τύπου HPV 16 τα αντίστοιχα χρονικά διαστήματα.10,13,14,21,22  Όπως αποδεικνύουν οι μελέτες δεν υπάρχει συσχέτιση της κλινικής αποτελεσματικότητας των HPV εμβολίων με τα επίπεδα των τίτλων αντισωμάτων στον ορό ή στις κολποτραχηλικές εκκρίσεις.18,23 Ο ασφαλέστερος ανοσολογικός δείκτης μακροχρόνιας προστασίας είναι η επίδειξη ανοσολογικής μνήμης.24

 

Ανοσολογική μνήμη-Μακροχρόνια προστασία

   Στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του Gardasil® έχει παρατηρηθεί ότι το εμβόλιο διατηρεί πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα στα 5 χρόνια, γεγονός που δηλώνει μακροχρόνια και σταθερή αποτελεσματικότητα.13 Η απόδειξη ανοσολογικής μνήμης στα 5 χρόνια, μέσω της ισχυρής και άμεσης αναμνηστικής απάντησης σε δόση πρόκλησης που χορηγήθηκε σε ομάδα εμβολιασμένων, ενισχύει την πιθανότητα το εμβόλιο να παρέχει μακροχρόνια προστασία.24 Τα δημοσιευμένα θετικά αποτελέσματα εμβολιασμένων γυναικών με το μονοδύναμο HPV 16 συστατικό του Gardasil (χρόνος παρακολούθησης μέχρι 9,5 χρόνια) υποστηρίζει την ένδειξη ότι το εμβόλιο παρέχει μακροχρόνια προστασία πέραν της 10ετίας.14 Επιπλέον για τη μακροχρόνια αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Gardasil®, διεξάγεται  στις Σκανδιναβικές χώρες  κλινικό πρόγραμμα μακράς παρακολούθησης 5500  γυναικών που έλαβαν Gardasil®. Η μελέτη αυτή προηγείται 3,5 χρόνια της κυκλοφορίας του εμβολίου στην αγορά (έτος 2003) και θα διαρκέσει τουλάχιστον ως το 2017, που σημαίνει ότι αν εξαχθεί κάποιο συμπέρασμα από τη μελέτη του  πληθυσμού αυτού, θα εφαρμοστεί έγκαιρα στον γενικό πληθυσμό που εμβολιάζεται με Gardasil®.22 Μέχρι σήμερα, 8 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, δεν έχει καταγραφεί κανένα κρούσμα προκαρκινικής αλλοίωσης CIN1/2/3 ή AIS, καρκίνου αιδοίου, και κόλπου σχετιζόμενου με τους τύπους 6,11,16,18 σε 1080 εμβολιασμένες γυναίκες που παρακολουθήθηκαν στενά όλο αυτό το χρονικό διάστημα.25 Σε κάθε περίπτωση, τα συνεχιζόμενα κλινικά προγράμματα παρακολούθησης θα  δείξουν αν υπάρξει αναγκαιότητα ή όχι αναμνηστικής δόσης στο μέλλον.

 

Σύνθεση εμβολίου-Μέθοδος παρασκευής

   To Gardasil® είναι το αποτέλεσμα επιτυχημένου συνδυασμού πρωτοποριακής τεχνολογίας και κλινικής εμπειρίας .Η παρασκευή του στηρίζεται στην εφαρμογή καινοτομικής μεθόδου (με εμπειρία 10ετίας), παρασκευής «ιόμορφων σωματιδίων» Virus Like Particle, τα οποία μιμούνται τη δομή του φυσικού ιού χωρίς να μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη, αφού δεν περιέχουν το γενετικό υλικό του φυσικού ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων.2, 6

   Η διαδικασία παρασκευής του Gardasil έχει στηριχτεί στη χρήση καλλιεργητικών υλικών από κύτταρα μυκήτων με την ανασυνδυασμένη τεχνολογία του DNA, μέθοδος που έχει χρησιμοποιηθεί και σε άλλα εμβόλια που κυκλοφορούν και έχουν διανεμηθεί σε εκατομμύρια δόσεις σε όλο τον κόσμο. Επίσης στη σύνθεσή του Gardasil έχει χρησιμοποιηθεί ως ανοσοενισχυτικό το θειικό άμορφο υδροξυφωσφορικό αργίλιο, το οποίο επίσης διαθέτει έναν εκτενή φάκελο δεδομένων ασφαλείας διότι έχει χρησιμοποιηθεί και σε εμβόλιο ηπατίτιδας Β, το οποίο έχει διανεμηθεί σε εκατομμύρια δόσεις σε όλο τον κόσμο.2,6,10

Ασφάλεια

   Από τα σημαντικότερα θέματα για την έγκριση και άδεια κυκλοφορίας ενός εμβολίου είναι τα δεδομένα ασφάλειας που διαθέτει. Για το λόγο αυτό το Gardasil® μελετήθηκε σε ένα εξαιρετικά μεγάλο κλινικό πρόγραμμα, με συμμετοχή πάνω από 30000 γυναικών και ανδρών από όλο τον κόσμο που εξετάζονταν σε πολύ στενά χρονικά διαστήματα μέσα στα πλαίσια του πρωτοκόλλου παρακολούθησης του εμβολίου και αποδείχθηκε ασφαλές.26 Η ασφάλεια, όπως και η ανοσογονικότητα, έχει μελετηθεί και σε εφήβους των δύο φύλων 9-15 ετών.27

   Πέρα όμως από το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του εμβολίου, το Gardasil® διαθέτει σήμερα κλινική εμπειρία από τις πάνω από 191 εκατομμύρια δόσεις που έχουν διανεμηθεί μέχρι στιγμής σε όλο τον κόσμο, εκ των οποίων πάνω από 34 εκατομμύρια στη Δυτική Ευρώπη. Τα δεδομένα ασφάλειας του εμβολίου καταγράφονται στο σύστημα  φαρμακοεπαγρύπνισης του FDA και  του ΕΜΑ . Οι αναφορές ασφάλειας που έχουν συλλεχθεί μετά την κυκλοφορία του Gardasil® είναι σύμφωνες με αυτές που έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών που οδήγησαν στην έγκριση του Gardasil®. Ο αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται μέχρι σήμερα  είναι ανάλογος με αυτόν που θα αναμενόταν μετά από την κυκλοφορία στην αγορά ενός εμβολίου για το συγκεκριμένο χρονικό διάστημα.28,29

   Το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ - CDC εκδίδει πολύ συχνά αναφορές (η τελευταία τον Αύγουστο του 2015, μετά τη χορήγηση 79 εκατ. δόσεων Gardasil στις ΗΠΑ) στις οποίες τονίζεται ότι το Gardasil είναι ασφαλές στη χρήση και αποτελεσματικό στην πρόληψη των περισσοτέρων τύπων HPV.28,29 Μάλιστα αναφέρεται ότι το ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που καταγράφονται μετά τη χορήγηση των άλλων εμβολίων (συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων του βρεφικού εμβολιασμού) είναι το διπλάσιο από το ποσοστό που καταγράφηκε μετά τη χορήγηση του Gardasil. Το CDC δηλώνει ότι η συχνότητα των περιστατικών αυτών είναι μέσα στο εύρος που αναμένει κανείς για το γενικό πληθυσμό των γυναικών ηλικίας 9-26 ετών και  μέχρι σήμερα καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δεν έχει τεκμηριωθεί ότι συσχετίζεται με το Gardasil.28,29

Δοσολογικό σχήμα

   Το Gardasil είναι ένα HPV εμβόλιο που έχει ευέλικτο σχήμα χορήγησης. Το δοσολογικό του σχήμα απαρτίζεται από τρεις δόσεις που συστήνεται να χορηγούνται ενδομυικά τους μήνες 0, 2 και 6. Ωστόσο, αν καταστεί αναγκαίο, το σχήμα μπορεί να ολοκληρωθεί συντομότερα, εντός 4 μηνών, ή σε μεγαλύτερο βάθος χρόνου, εντός 12 μηνών. Στην ηλικία 9-13 ετών το δοσολογικό σχήμα απαρτίζεται από 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6 μηνών, αν και εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί το δοσολογικό σχήμα των 3 δόσεων  και σε αυτή την ηλικία. Η Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμών, ακολουθώντας σχετικές οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, επέκτεινε το δοσολογικό σχήμα των 2 δόσεων ως την ηλικία των 15 ετών (Εγκύκλιος Υπουργείου Υγείας, «Πρόγραμμα Εμβολιασμών Παιδιών & Εφήβων 2015» Αριθ. Πρωτ. Γ1α/Γ.Π. 6050, 22-1-2015).  Σε περίπτωση εγκυμοσύνης η σειρά  του εμβολιαστικού σχήματος διακόπτεται και ολοκληρώνεται μετά τον τοκετό. Επίσης το εμβόλιο έχει μελετηθεί και μπορεί να συγχορηγηθεί με το εμβόλιο της ηπατίτιδας Β και εμβόλια για τέτανο, διφθερίτιδα, κοκκύτη και πολιομυελίτιδα.10 

 

Επίδραση εμβολιασμού με το τετραδύναμο HPV εμβόλιο στη Δημόσια Υγεία

   Από τα μοντέλα οικονομικών της Υγείας φαίνεται ότι η προσθήκη σε ένα HPV εμβόλιο των τύπων 6 και 11, πλην των τύπων 16 και 18, παρέχει πρώιμα οφέλη λόγω της επίδρασης του εμβολιασμού στα γεννητικά κονδυλώματα και τις βλάβες CIN1 που συνδέονται αιτιολογικά με τους τύπους 6 και 11. Είναι γνωστό ότι αυτές οι βλάβες συμβαίνουν πολύ νωρίτερα μετά μία HPV λοίμωξη, σε σχέση με τις βλάβες CIN2/3 και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, γι’ αυτό και υπολογίζεται ότι 2 στα 3 περιστατικά CIN1 και γεννητικών κονδυλωμάτων εμφανίζονται πριν την ηλικία των 25 ετών. Τα μοντέλα δείχνουν ότι στη διάρκεια των 5 πρώτων χρόνων μετά τον εμβολιασμό με Gardasil®, το 97% των περιστατικών και το 95% του οικονομικού κόστους που αποφεύγονται οφείλονται στην πρόληψη λοιμώξεων από τους τύπους 6 και 11. Επιπλέον, μετά τα 5 χρόνια, η πρόληψη νοσημάτων από τους τύπους HPV 6 και 11 υπολογίζεται ότι θα έχει ένα επιπλέον οικονομικό όφελος της τάξης του 45% ετησίως συγκριτικά με την πρόληψη μόνο των νοσημάτων που οφείλονται στους τύπους 16 και 18.30  

   Η πρώιμη επίδραση του Gardasil στην κοινότητα έχει ήδη επιβεβαιωθεί στην κλινική πράξη, μέσω στοιχείων μείωσης λοιμώξεων από HPV, γεννητικών κονδυλωμάτων και προκαρκινικών τραχηλικών αλλοιώσεων που παρουσιάστηκαν από την Αυστραλία, τη Σουηδία, τη Δανία, τις ΗΠΑ, τη Νέα Ζηλανδία, τον Καναδά, τη Γερμανία, και το Βέλγιο. Στην Αυστραλία εφαρμόζεται από το 2007 εμβολιασμός των γυναικών 12-26 ετών (εμβολιαστική κάλυψη 65-75%). Δημοσιευμένα στοιχεία δείχνουν σχεδόν εξαφάνιση των γεννητικών κονδυλωμάτων σε γυναίκες και άνδρες ως 21 ετών 4 ως 7 χρόνια μετά την έναρξη του εμβολιασμού. Συγκεκριμένα, σε στοιχεία από τη βάση δεδομένων 52.454 ασθενών που επισκέφθηκαν τα Εξωτερικά Ιατρεία του Κέντρου Σεξουαλικής Υγείας της Μελβούρνης μεταξύ Ιουλίου 2004-Ιουνίου 2011 και εμφάνισαν νέο σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα καταγράφηκε, μεταξύ Ιουλίου 2007-Ιουνίου 2008 και Ιουλίου 2010-Ιουνίου 2011 μείωση της αναλογίας νέων περιστατικών γεννητικών κονδυλωμάτων στο σύνολο των περιστατικών, κατά 89% σε γυναίκες ως 21 ετών (από 18.6% στο 1.9%) και κατά 87% σε ετεροφυλόφιλους άνδρες ως 21 ετών (από 22.9% στο 2.9%), ενώ στο διάστημα Ιουλίου 2004 και Ιουνίου 2014 μεταξύ των 81.939 ασθενών που τα επισκέφτηκαν λόγω εμφάνισης νέου σεξουαλικά μεταδιδόμενου νοσήματος καταγράφηκε μεταξύ Ιουλίου 2004-Ιουνίου 2005 και Ιουλίου 2013-Ιουνίου 2014 μείωση της αναλογίας νέων περιστατικών γεννητικών κονδυλωμάτων στο σύνολο των περιστατικών, κατά 94% σε γυναίκες ως 21 ετών (από 18.4% στο 1.1%) και κατά 90% σε ετεροφυλόφιλους άνδρες ως 21 ετών (από 25.5% στο 2.8%).31,32  Μεγάλη μείωση των γεννητικών κονδυλωμάτων καταγράφηκε και σε άλλες μελέτες στην Αυστραλία αλλά και σε πολλές άλλες χώρες όπου εφαρμόζεται εμβολιασμός με Gardasil. 33

    Επίσης, πριν τη συμπλήρωση 3 χρόνων από την έναρξη του μαζικού εμβολιασμού καταγράφηκε σχεδόν 50% μείωση των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων CIN2/3 ή AIS σε κορίτσια ως 18 ετών στο Victorian Cervical Cytology Registry της Ανατολικής Μελβούρνης (Βικτόρια), το οποίο καλύπτει πληθυσμό 2,7 εκατομμυρίων κοριτσιών και γυναικών υποψήφιων για screening τραχήλου. Συγκεκριμένα, η μέση επίπτωση των CIN2/3 ή AIS την περίοδο προ εμβολιασμού (1 Ιανουαρίου 2003-31 Μαρτίου 2007) ήταν 0,80 ανά 100 γυναίκες, ενώ η μέση επίπτωση την περίοδο μετά την έναρξη του εμβολιασμού (1 Απριλίου 2007-31 Δεκεμβρίου 2009) ήταν 0,42 ανά 100 γυναίκες (μείωση κατά 0,38 ανά 100 γυναίκες, 95%CI: 0,61-0,16, p=0.003).34  Όμως και στις ΗΠΑ σε αναδρομική μελέτη σε 217 γυναίκες 11,5-20,9 ετών (μέση ηλικία 17,4 έτη) που προσήλθαν στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Columbia της Νέας Υόρκης μεταξύ Ιανουαρίου 2006 και Σεπτεμβρίου 2009 καταγράφηκε μείωση 75% των παθολογικών παθολογικό τεστ κατά Παπανικολάου στις εμβολιασμένες με  Gardasil γυναίκες, συγκριτικά με τις ανεμβολίαστες.35     Μεγάλη μείωση στην επίπτωση των προκαρκινικών τραχηλικών αλλοιώσεων καταγράφεται και σε άλλες μελέτες από διάφορες χώρες, η οποία όταν ο εμβολιασμός γίνεται ως την ηλικία των 15 φτάνει και το 75%.36

   Τα πρώιμα οφέλη που παρατηρούνται κυρίως ως προς την πρόληψη των γεννητικών κονδυλωμάτων και των παθολογικών παθολογικό τεστ κατά Παπανικολάου, αντιπροσωπεύουν ένα μικρό μέρος του συνολικού οφέλους που αναμένεται μέσο και μακροπρόθεσμα μετά την εφαρμογή του εμβολιασμού με Gardasil (λόγω πρόληψης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, των υψηλού και χαμηλού βαθμού CIN, VIN, VaIN, των γεννητικών κονδυλωμάτων και μείωσης των τραχηλικών επεμβάσεων που ενέχονται σε υπογονιμότητα, αυτόματες αποβολές και πρόωρους τοκετούς).37 Το επιπρόσθετο όφελος στη Γερμανία τα επόμενα 20 χρόνια από την πρόληψη των γεννητικών κονδυλωμάτων, πλην όλων των άλλων νοσημάτων που θα προληφθούν από την εφαρμογή εμβολιασμού με Gardasil, θα είναι 23% στον αριθμό των νοσημάτων και 26% στο κόστος που θα εξοικονομηθεί.38

   Σημαντικό όφελος από τον εμβολιασμό προκύπτει ακόμη και για γυναίκες που έχουν ήδη προσβληθεί από κάποιο νόσημα που σχετίζεται με τον HPV. Για παράδειγμα, σε γυναίκες που είχαν ήδη υποβληθεί σε επέμβαση για θεραπεία προκαρκινικών τραχηλικών αλλοιώσεων, το Gardasil μείωσε κατά 79.1% (95% CI: 49.4, 92.8)  τις προκαρκινικές αλλοιώσεις τραχήλου, αιδοίου, κόλπου οποιουδήποτε βαθμού και τα γεννητικά κονδυλώματα από τους 4 τύπους του εμβολίου, ενώ σε γυναίκες που είχαν διαγνωστεί με προκαρκινική αλλοίωση αιδοίου, κόλπου και γεννητικά κονδυλώματα, το Gardasil μείωσε κατά 64.4% (95% CI: 41.6, 79.3) τις προκαρκινικές αλλοιώσεις τραχήλου, αιδοίου, κόλπου οποιουδήποτε βαθμού και τα γεννητικά κονδυλώματα που σχετίζονται με τους τύπους 6,11,16,18, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση περίοδος παρακολούθησης: 1.3 έτη).39 

   Προϋπόθεση επίτευξης του βέλτιστου οφέλους είναι ότι θα εφαρμοστούν ευρέα με υψηλή κάλυψη εμβολιαστικά προγράμματα από την ηλικία των 12 ετών, καθώς οι έφηβοι, περιλαμβανομένων των Ελλήνων εφήβων, εκτίθενται από νωρίς στον HPV, λόγω της μείωσης στην ηλικία έναρξης σεξουαλικών επαφών.40 Υπολογίζεται ότι 8 στις 10 γυναίκες κάποια στιγμή στη ζωή τους, όχι απαραίτητα μετά ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή, έρχονται σε επαφή με τον ιό HPV. Μάλιστα σχεδόν το 60% των γυναικών εμφανίζει μόλυνση από HPV στα πρώτα 5 χρόνια από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας.41 Σχεδόν όλες οι χώρες της Ευρώπης, αλλά και αρκετές παγκοσμίως (πχ. ΗΠΑ, Καναδάς, Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία) εφαρμόζουν ήδη τέτοια εμβολιαστικά προγράμματα. Βέβαια, το μέγιστο όφελος στη μείωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας θα επιτευχθεί αν ο εμβολιασμός συνδυαστεί με υψηλή συμμόρφωση και συμμετοχή των γυναικών σε προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου (παθολογικό τεστ κατά Παπανικολάου). Από έρευνες αγοράς στην Ευρώπη φαίνεται ότι οι γυναίκες που εμβολιάζονται έναντι του HPV, συνεχίζουν να συμμετέχουν ή και αυξάνουν τη συμμετοχή τους σε τέτοια προγράμματα, συμμετέχοντας μάλιστα σε μεγαλύτερο ποσοστό από τις μη εμβολιασμένες γυναίκες. Ο εμβολιασμός αυξάνει τη γνώση και την ευαισθητοποίηση των γυναικών στην πρόληψη όλων των HPV σχετιζόμενων νοσημάτων.42     

     H Συμβουλευτική Επιτροπή Εμβολιασμών του CDC άνοιξε νέα σελίδα στην πρόληψη των καρκίνων και των άλλων HPV σχετιζόμενων νοσημάτων, συστήνοντας τον μαζικό εμβολιασμό με το τετραδύναμο εμβόλιο έναντι του ιού HPV από το 2011  όλων των αγοριών και των αντρών 11-21 ετών στις ΗΠΑ, με προτεραιότητα στην ηλικία 11-12 ετών.43 Σύντομα ακολούθησαν άλλες 2 μεγάλες χώρες, στις οποίες επίσης αποφασίστηκε έναρξη εμβολιασμού αγοριών και αντρών (12-15 ετών στην Αυστραλία, 12-26 ετών στον Καναδά), ενώ από το 2014 ξεκίνησε εμβολιασμός των αγοριών 11-13 ετών στην Αυστρία.44,45 Από τις αρχές του 2015 συστήνεται εμβολιασμός αγοριών 12-14 ετών σε 7 επαρχίες της Ιταλίας, ανδρών 12-26  ετών στην Ελβετία (Maladies transmissibles, March 2015) και  ομοφυλόφιλων αντρών 16-40 ετών στο Ηνωμένο Βασίλειο (JCVI Meeting minutes, 1/10/14).

Η εφαρμογή του εμβολιασμού αναμένεται να μειώσει την επιβάρυνση των HPV σχετιζόμενων νοσημάτων στους άνδρες αλλά και τη νοσηρότητα στις γυναίκες μέσω της μείωσης της κυκλοφορίας του ιού HPV στην κοινότητα, ενώ ταυτόχρονα αναμένεται να βελτιώσει την αποδοχή του εμβολίου στην κοινότητα.43  

 

Συμπεράσματα

   Το τετραδύναμο εμβόλιο Gardasil είναι ένα HPV εμβόλιο το οποίο:

  1. Έχει επιδείξει υψηλή, ως 100%, αποτελεσματικότητα έναντι υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου που οφείλονται στους τύπους 16 και 18
  2. Έχει μελετηθεί και έχει δείξει 100% αποτελεσματικότητα στην πρόληψη  υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του αιδοίου-κόλπου που οφείλονται στους τύπους 16 και 18
  3. Περιέχει τους τύπους 6,11 και προφυλάσσει και από τα γεννητικά κονδυλώματα
  4. Έχει δείξει υψηλή αποτελεσματικότητα και στην πρόληψη υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του πρωκτού που οφείλονται στους τύπους 16 και 18
  5. Έχει δείξει μερική κλινική αποτελεσματικότητα (33%) στην πρόληψη υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που οφείλονται σε άλλους 10 τύπους του ιού HPV, που δεν περιέχονται στο εμβόλιο, οι οποίοι ευθύνονται για το 16% του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην Ευρώπη
  6. Έχει αποδείξει κλινικά ανοσολογική μνήμη, με αποτέλεσμα τη μακροχρόνια προστασία
  7. Έχει δείξει κλινική αποτελεσματικότητα σε μεγάλη διάρκεια χρόνου (9,5 χρόνια για το μονοδύναμο HPV 16 συστατικό του Gardasil, 8 χρόνια για το Gardasil)
  8. Παρασκευάζεται με ένα σύστημα παραγωγής και ανοσοενισχυτικό δοκιμασμένο σε άλλα εμβόλια, και  έχει μεγάλη κλινική εμπειρία και εκτεταμένα δεδομένα ασφάλειας, καθώς έχουν χορηγηθεί πάνω από 191 εκατομμύρια δόσεις παγκοσμίως
  9. Έχει ευέλικτο δοσολογικό σχήμα χορήγησης.
  10.  Έχει ένδειξη χορήγησης και στα 2 φύλα
  11. Έχει επιδείξει πρώιμα οφέλη στην κλινική πράξη (μείωση γεννητικών κονδυλωμάτων, μείωση προκαρκινικών αλλοιώσεων και μείωση παθολογικών Παπ τεστ σε πολλές χώρες)

 

Βιβλιογραφία

1. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006;24:S11-S25.
2. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002 Nov 21;347:1645-1651.
3. Ferlay J et al. Globocan 2002. In: Ferlay J et al. eds. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No.5, Version 2.0. Lyon (France): IARC Press; 2004.
4. Castellsague X. Cervical cancer incidence in the world. Vaccine 2007;25S:C27-C219.
5. FUTURE II Study Group Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356:1915-1927.
6. Iftner T, Villa LL. Chapter 12: Human papillomavirus technologies. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;(31):80-88.
7. Smith J, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A met-analysis update. Int J Cancer 2007;121:621-632.
8. Lacey CJN, Lowndes CM, Shah KV. Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 2006;24:S35-S41.
9. UK Health Protection Agency. Site available online. Diagnosis of selected STI’s by region, sex and age group. United Kingdom: 1996-2005. Last access: http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1194947372865 .
10. Gardasil, Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, 2014.
11. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky LA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1693-1702.
12. Ault KA. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-1868.
13. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-1466.
14. Rowhani-Rahbar Α, Mao C, Hughes JP, Alvarez FB, Bryan JT, Hawes SE, et al. Longer term efficacy of a prophylactic human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009;27:5612-5619.
15. The FUTURE II Study Group. Prophylactic Efficacy of a Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine in Women with Virological Evidence of HPV Infection. JID 2007;196:1438-1446.
16. Olsson SE, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler SM, et al. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with prior vaccine HPV type infection. Human Vaccines 2009;5:694-701.
17. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. The Impact of Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV; Types 6, 11, 16, and 18) L1 Virus-Like Particle Vaccine on Infection and Disease Due to Oncogenic Nonvaccine HPV Types in Generally HPV-Naive Women Aged 16–26 Years. J Infect Dis 2009;199:926-935.
18. Cervarix, Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, 2013.
19. Castellsagué X, Muñoz N, Pitisuttithum P, Ferris D, Monsonego J, Ault K, et al. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6,11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24-45 years of age. Br J Cancer 2011;105:28-37.
20. Giuliano A, Palefsky J, Goldstone S, Moreira E, Penny M, Aranda C, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. NEJM 2011;364:401-411.
21. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med. 2011;365:1576-1585.
22. Barr E, Sings HL. Prophylactic HPV vaccines: New interventions for cancer control. Vaccine 2008; 26: 6244-6257.
23. Jura EA, Kjaer SK, Wheeler CM, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, et al. HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2008; 26: 6844-6851.
24. Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA,Andrade RP, Malm C, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931-4939.
25. Nygard M, Kjaer SK, Dillner J, Marshall B, Hansen BT, Sigurdardottir LG, et al. Long term effectiveness and immunogenicity of GardasilTM in the Nordic countries. Eurogin 2013, November 3-6, Florence, Italy, Abstract Book, Page 201.
26. Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine. IJID 2007;11 (Suppl 2): S17-S25.
27. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J, et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2007;26:201-209.
28. Block SL, Brown DR, Chatterjee A, Gold MA, Sings HL, Meibohm A, et al. Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) l1 virus-like particle vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:95-101.
29. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/hpv-vaccine.html . Last updated 28/8/15.
30. Brisson M, Laprise JF, Drolet M, Van de Velde N, Franco EL, Kliewer EV, et al. Comparative cost-effectiveness of the quadrivalent and bivalent human papillomavirus vaccines: a transmission-dynamic modeling
study. Vaccine. 2013;31:3863-71.
31. Read TR, Hocking JS, Chen MY, Donovan B, Bradshaw CS, Fairley CK. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect. 2011;87:544-547.
32. Chow EP, Read TR, Wigan R, Donovan B, Chen MY, Bradshaw CS, et al. Ongoing decline in genital warts among young heterosexuals 7 years after the Australian human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect. 2014; Oct 10 [Epub ahead of print].
33. Baandrup L, Blomberg M, Dehlendorff C, Sand C, Andersen KK, Kjaer SK. Significant decrease in the incidence of genital warts in young Danish women after implementation of a national human papillomavirus vaccination program. Sex Transm Dis. 2013;40:130-135.
34. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet. 2011;377:2085-2092.
35. Gross MS, Andres R, Soren K. Human Papillomavirus (HPV) Vaccination and Pap Smear Results in Adolescent Girls e Have We Seen a Difference? J Pediatr Adolesc Gynecol 2010;23: e70-e71.
36. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville A. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med. 2013;11:227.
37. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006;367:489-498.
38. SPMSD, internal data.
39. Joura ΕA, Garland SM, Paavonen J, Ferris DG, Peres G, Ault KA, et al, for the FUTURE I and II Study Groups. Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ 2012;344:e1401.
40. Tsitsika A, Greydanus D, Konstantoulaki E, Bountziouka V, Deligiannis I, Dimitrakopoulou V, et al. Adolescents Dealing with Sexuality Issues: A Cross Sectional Study in Greece. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010;23:298-304.
41. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218-26.
42. Perrin M, Melinand C, Darras A. Survey of European women´s intention to undergo cervical smear testing. IPC 2009, Malme, Sweden, Abstract Book, No 0117.
43. All boys should be vaccinated against HPV, says CDC committee. AAP News;originally published online October 25, 2011
44. http://health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/pbacrec-nov11 
45. CCDR, January 2012:1-62.